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                      恒瑞PD-1有望在美加速审评 8款PD-1/L1谁将抢位成功?
                      会员动态 E药经理人 2019.04.11 133

                      4月10日,恒瑞医药连发两个公告,宣布其PD-1产品卡瑞利珠单抗三期临床试验在中美两地同时获得关键临床进展。

                      公告显示,目前FDA已完成卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心III期临床试验研究的安全性审查,同意即将开展的III期临床试验,并在无进展生存期期中分析结果达到预设的统计学标准时,提前申报生产。

                      这意味着,如果此次申请最终通过,恒瑞的PD-1产品将在美国获得加速审评。

                      值得注意的是,近日FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur也在美国癌症研究协会会议上公开表示,鼓励中国公司具备竞争力价格的PD-1/L1抑制剂进入美国市场,并削弱跨国公司药品的价格。尽管是非官方表态,但实际上已经释放出一个关键信号:中国研发生产的PD-1产品,将有充分的机会,进击美国市场。

                      而在国内,国家药品监督管理局也已同意,按照此前恒瑞提交的方案,开展卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片治疗未接受过系统治疗的、无法根治的晚期肝细胞癌患者的临床试验。

                      随着恒瑞PD-1入场在即,中国市场上PD-1的战火无疑会烧得更加激烈。目前,跨国药企紧盯中国的肿瘤免疫市场,默沙东的K药以及BMS的O药已经在中国上市近一年,罗氏、阿斯利康也已为旗下的PD-1/L1在中国上市开展了相关动作。与此同时,君实、信达的PD-1产品陆续在国内上市,而赶上热潮的中国本土企业也意欲开拓国际市场,恒瑞、百济神州均已在海外推开多项临床试验。

                      局势已经一触即发。只是,被认为兵家必争之地的中国市场,究竟能否有足够大的市场空间留给各家厮杀?刀光剑影的贴身博弈之后,哪家能最终胜出?

                      01、第一梯队即将成团

                      PD-1之间的中国市场博弈,已然开幕。

                      算上去年年底获批的本土PD-1产品拓益和达伯舒,目前国内获批的PD-1产品共有4款,分别来自默沙东、BMS、君实生物以及信达生物。此外,恒瑞和百济神州的PD-1也预计将于年内获批。

                      君实、信达、恒瑞、百济,被认为是PD-1领域的国内第一梯队。其中,百济神州与恒瑞由于研发投入资金充沛,得以在海内外开展了多项临床试验,并同步推进多项适应证,而已上市的拓益和达伯舒,则具有先发优势和价格竞争力。

                      最先在国内上市的是两款进口PD-1—Keyturda和Opdivo,目前已经在国内销售约三个季度。同过去不同,K药和O药几乎都在中国大陆给出了全球最低价,而相应的,本土产品的价格更是在进口产品的基础上打出了三到四折。

                      据业内媒体从上海医药获取的数据,K药在2018年上市的短短几个月实现了5亿多的销售额,O药则为4.5亿左右。

                      如果将其排进中国的药品畅销榜,无疑也是很亮眼,与其全球地位也多少相称。据Nature Reviews Drug Discovery发布的一篇简报《2018年最畅销的药物和公司》,2018年K药全球销售71.71亿美元,排全球第3,O药则以约67亿美元排在第7位。

                      K药目前在国内获批用于黑色素瘤,O药则获批用于二线治疗肺癌。今年,K药在国内再下一城,获批了一项一线治疗肺癌的适应证,预计未来几个月,K药另两项一线肺癌适应证将获批,而O药目前也有适应证正在审批中。

                      中国发病率最高的癌种之一肺癌是各PD-1产品的必争之地。2018年K药在美国的销售收入中,有三分之二来自于肺癌适应证。而目前在中国已上市的四家PD-1产品,再加上罗氏、阿斯利康、恒瑞、百济神州等也都在肺癌这一领域内有所布局。但值得注意的是,目前全球范围仅有K药与罗氏的T药获批非小细胞肺癌(NSCLC)的一线疗法,后者目前在国内尚处于申报注册中。

                      02、各有绝技

                      去年年底,2个国产PD-1相继获批,分别是君实生物的拓益和信达的达伯舒。其正式开售时间很短,但据媒体报道“卖得不错”。此外PD-1/L1这条线上,排队的药企不少,这个队伍里目前至少聚集了近20家药企。中国或将在2020年左右迎来PD-1/L1上市的高峰期。

                      从第一梯队的4款国产PD-1来看,目前达伯舒和拓益具有低价和先发优势,其定价大致在进口产品的三分之一。

                      君实生物的拓益定价为国内最低,并且专注国内发病率较低而且临床上缺乏直接治疗手段的适应症,比如黑色素瘤。在目前国内上市的4家PD-1单抗的公司中,只有君实生物的是针对黑色素瘤的,有媒体评论称BMS和默沙东在这个领域属于战略性放弃,因此君实生物在“冷门”的适应症领域容易拔得头筹。

                      恒瑞的PD-1则铺开了最广的临床试验,总体来说,恒瑞医药的优势在于管道布局最全面、销售能力最突出,NSCLC、食管癌和肝癌的临床试验是它重点推进的。由于这三个瘤种的市场规模较大、国内发病率较高,侧面上反映了恒瑞医药在临床试验规划上的思路。

                      此外,借助本身化学制剂的研产优势,恒瑞医药在联合用药的角度拥有得天独厚的根基,此次FDA、NMPA批准的联合用药中的阿帕替尼也来自于恒瑞。再结合其本身一流的商业化拓展队伍,恒瑞医药在一众国内药企之中优势明显,不过联合用药的副作用则是恒瑞医药的弱势。

                      目前看来,恒瑞和百济神州在适应证布局上相较已经上市的君实、信达更具有优势。目前恒瑞和百济神州各有三个癌肿进入临床三期,而君实和信达只有一项,而在二期阶段,百济神州更是有5个癌种。

                      达伯舒在其数据方面显得更为自信。FDA披露的2018年临床综合数据显示,K药和O药的客观缓解率区间在66%至69%之间,国外针对经典性霍奇金淋巴瘤的抑制剂的平均客观缓解率在60%以上;而接受达伯舒单抗治疗的患者中有近80%的病情得到整体客观缓解。

                      百济神州的产品虽未上市,但在数据上已有抢眼表现。2月17日,高瓴资本创始人兼首席执行官张磊在亚布力中国企业家论坛第十九届年会上强调,之所以看好位列PD-1的第一研发梯队的百济神州,主要是因为百济神州的BGB-A317临床数据表现优秀,有望成为全球范围内better或best的PD1单抗。

                      按2018年平均汇率,百济神州2018年在研发上的投入达到了44.9亿人民币,远超“一哥”恒瑞医药的26.70亿人民币。目前共有12个适应证在同时推进,其中包括中国以及全球的注册性临床试验。

                      也恰恰是由于研发投入的问题,有资深医药人士表示:信达、君实因为手里资金不多,在PD-1占位上已经处于下风,恒瑞、百济开了肺癌、肝癌、食管癌三大肿瘤的3期临床,另外还有淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌等小瘤种临床,还有一堆联合用药的临床试验,但君实、信达因为缺钱,临床布局稍微慢了点。

                      胃癌是中国第二大常见癌症,每年新发病例数为41万例,肝癌每年有36.5万例新发病例,K药在肝癌等领域的临床试验已经受挫。在乳腺癌方面,罗氏最近巩固了其领先地位,并正在积极争取在2019年将更多药品纳入国家医保目录。

                      但对默沙东来说,K药在肾癌、前列腺癌、食管癌、头颈部肿瘤都取得了进展,而O药在肺癌方面的停滞,也使得K药获得先机,实现全球销售数据上的反超。

                      03、落地博弈

                      赛场上已经有了四位在角力,板凳上还有蔚为壮观的30多名选手。

                      先发的K药和O药通过数亿的销售额展现肌肉,另两家国产PD-1也表示卖得不错。君实已在年报中透露了其对2019年整体收入的预期:6亿元。

                      在销售团队上,百济神州的商业化团队已经在一年多的时间里由100多人达到了600人,且已经具有了实战经验。信达生物首席商务官刘敏近期则表示:“目前我们商业化团队的规模在350人左右,现在还在扩张,到2019年底我们会有超过500人的团队,这个团队不仅负责信迪利单抗,还会负责其他的产品。”

                      但与恒瑞等老牌药企以及跨国药企相比,这些生物科技新贵仍有距离。

                      而在临床一线上,医生和患者会将票投给哪位选手呢?据知名医药网站FiercePharma的报道,广州和郑州的两家三甲医院的医生偏爱O药和K药。

                      一位关注肺癌的广州医生表示,由于O药在中国批准用于二线治疗肺癌患者,他的科室目前正在使用O药,但他同时也表示,如果K药在中国获批肺癌适应证,他将主要使用K药单药疗法或者联合化疗,当然,这取决于患者的情况,二线用药还是会选择O药。

                      另一位来自郑州的肿瘤科主任医师则表示,由于K药在美国常用,且在不少学术会议上了解过,所以他的科室主要使用K药,且在超适应症使用。在他的科室,有10名患者在使用K药,其中黑色素瘤患者只有2名。而当时,K药在中国仅获批黑色素瘤适应证。

                      这位来自郑州的医生表示,起初在科室使用O药时出现了强烈的不良反应。他将此归因于缺乏经验,要知道O药是中国出现的第一个PD-1药物。尽管如此,医生还是感到紧张,并在K药获批的第一时间转向了K药。

                      这两款药品的销售数据,也显示了这一趋势。O药于2018年6月15日在中国获批,K药则是在7月26日,上海医药的三季报数据显示,具有先发优势的O药实现收入1.9亿元,K要则为1.5亿元。但到了2018年底,尽管K药获批的黑色素瘤为小癌种,但全年的数据显示已经反超,实现收入约5亿元,O药则为约4.5亿元。

                      在反观来自中国的两名选手,君实的拓益在2月26日开出第一个处方,信达的达伯舒则是在3月14日,目前,还未有数据直观体现销售额。但目前,这两款药品具有价格优势,达伯舒还有较高的缓解率、控制率等指标背书。

                      在国内的某患者论坛上,也有患者表示遭不住进口药品的价格,准备使用国产PD-1。

                      但从医生的角度来说,来自广州的医生表示,O药和K药由于在海外已经获批十余种肿瘤适应证,即使在国内没有获批,但能够获得海外临床数据,对于君实的产品,这位医生表示,由于没有肺癌方面的数据,因此对该药也没有信心。

                      Cantor Fitzgerald的分析师认为,尽管面临竞争对手的低价产品,K药由于其“大量的功效和安全的数据”可能会在中国成为重磅产品。

                      但一位来自香港的生物制药领域分析师Tony Ren则给出了相反的结论。

                      他的理由是,在中国,PD-1/L1的肺癌市场并没有如一些预测的那样大,另外,如果没有头对头对比,K药很难与国内的低价竞争对手作斗争。

                      对于进口PD-1在华几乎给出“全球最低价”,百济神州总经理兼总裁吴晓滨曾表示:“国外的大公司把PD-1的价格降下来,是适应市场的举措,完全是一个被动的、招架的战略,恰恰说明了我们国家自主研发的重要性,说明了我们国家研制的这些PD-1的药,真真正正地获得了非常好的临床数据。本土生物医药企业的迅速崛起已经让大公司感到压力。

                      04、输赢难料

                      各方对于如何赢得中国的PD-1市场存有不同看法,目前价格战已现雏形,产能、医生教育、商业团队、临床数据等等都有可能影响各家的销售份额。

                      按弗若斯特沙利文的估算,2030年全球PD1/PDL1药物市场规模可以达到789亿美元,中国可以达到131亿美元。但也有分析师警示,各家必争的中国肺癌市场,或许没有预测那般大。

                      由于中国患者对PD-1/L1的高表达率低等原因,根据Ren的计算,在中国每年新发病例中只有14000名患者适合接受K药治疗。根据他的测算,在中国,肺部领域的PD-1 / L1市场仅为10亿美元一年。

                      而在肺癌领域,第一梯队几乎全部都在布局,除了拓益的临床试验处在2期,其余全部进入了3期,罗氏的T药也已在海外获批一线治疗NSCLC的适应证,未来国内上市的这8款PD-1/L1,将在肺癌领域,展开正面对战。

                      值得注意的是,目前全球范围仅有K药与罗氏的T药获批NSCLC的一线疗法,后者目前在国内尚处于申报注册中。

                      根据Ren的说法,阿斯利康在中国市场占有一席之地,季度销售额实现了两位数的增长,罗氏的赫赛汀是中国历史上最畅销的抗癌药物之一。虽然君实和信达正在销售他们的第一批商业产品,但经验丰富的国内玩家百济神州和恒瑞医药也都在寻求批准,此外,中国市场上的后继药企颇多。

                      所有这些制药商都希望获得利润丰厚的IO市场,他们获得的每一份收入都将影响K药在中国获得重磅炸弹地位的机会。

                      “如果没有进行直接对比,每家中国公司都会认为他们的药物与K药一样好或更好”,Ren补充说。

                      高价已经使K药处于不利地位。

                      中国团队正在努力讲述一个个创新故事,声称本土产品和进口产品一样好。与此同时,跨国公司团队正在攻击本土企业缺乏成熟的数据。

                      但由于数据的复杂性,Ren认为决策仍将主要由医生做出,并且“中国公司向医生提供的激励措施可能非常诱人。”

                      “我曾经相信数据是中国药物临床成功的关键,但我越来越怀疑,”他说。“我现在相信营销在中国是最重要的,而不是数据。”

                      但一位来自北京某三甲医院的肿瘤一线医生向E药经理人表示,医生选择药品仍然还是要看国际学术会议上得到的知识、国外的经验、顶尖医院和医生的用药习惯。

                      工银国际研究部医药行业高级分析师张佳林认为,未来竞争的胜负将取决多个方面,其一是药物疗效,临床数据的好坏,不仅影响医生,同时在互联网发达的情况下,也影响患者选择;其二是销售能力,企业是否有足够的销售队伍去覆盖医院;其三,上市时间;其四,是否有其他药物进行combo(目前PD1单药相应率较低)进行组合竞争;其五,生产能力,是否能过按时按量进行供应。

                      中信证券则认为,进口PD-1的先发优势不明显,国产PD-1在数据上接近国际水平,此外,在定价和成本方面优势显著。

                      “短期内各家都以拓展适应症为主,国内的头四家企业都有一席之地,但长期来看,比拼的还是疗效和产能。”君实生物副总经理姚盛近期表示。百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨也认为PD-1今后几个月或几年的竞争,主要问题在于产能,而不是价格。

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